Der Fokus wird sich verlagern

Anhaltend positive Dynamik

Die Biotechbranche dürfte ein unverändert starkes Momentum aufweisen. Wir gehen allerdings davon aus, dass sich dieses weg von SARS-CoV-2-Impfstoffen und ‑Medikamenten hin zu den umfassenden, nicht abgedeckten medizinischen Bedürfnissen der Patienten mit chronischen und schweren Erkrankungen verschiebt. Die Pandemie hat dazu geführt, dass prävalente Krankheiten ein höherer Stellenwert zugemessen wird. Unseren Beobachtungen zufolge ist die Biotechbranche zunehmend gewillt, sich dieser Krankheiten anzunehmen. Wichtige technologische Fortschritte, die sich bisher vor allem auf Medikamente zur Behandlung seltener Krankheiten konzentriert haben, werden häufiger in klinischen Studien auf breiteren Indikationen eingesetzt. Insgesamt hat die Anzahl der Zulassungen deutlich zugenommen: Waren es Anfang der Nullerjahre noch rund 20 pro Jahr und im letzten Jahrzehnt etwa 30 bis 40, so sind es in den letzten Jahren rund 50 neu zugelassene Produkte jährlich. Trotz der Auswirkungen der Pandemie auf die Branche und die Aufsichtsbehörden wurden im Jahr 2021 von der CDER-Division der US-amerikanischen FDA 50 Produkte zugelassen. Weitere 10 Produkte erhielten eine Zulassung seitens der Division CBER (Impfstoffe und zellbasierte Produkte). Dieser Trend dürfte sich im Jahr 2022 fortsetzen, da die Aufsichtsbehörden ihre Ressourcen neu vermehrt auf Nicht-COVID-Pandemie-Themen richten und somit den Fortschritt innovativer Technologien unterstützen, klinische Projekte begutachten und wichtige Zulassungsanträge prüfen kann. Im Anschluss an die behördliche Zulassung bildet der Zugang zum Gesundheitswesen eine weitere wesentliche Hürde auf dem Weg zum Erfolg. Die kürzlich erfolgte kontroverse Zulassung von Aduhelm durch die FDA wurde von den Centers for Medicare and Medicaid Service (CMS) in Frage gestellt, indem letztere in ihrem Entwurf von Leitlinien zur Kostenübernahme nur eine äusserst eingeschränkte Vergütung vorsahen. In einer ungewöhnlichen Aktion, die nicht zwingend Teil ihres Auftrags sein dürfte, verlangen die CMS von Biogen weitere klinische Studien, um die Wirksamkeit des Produkts zu belegen. Obwohl die kritische Haltung gegenüber Aduhelm kaum überraschen dürfte, befürchten zahlreiche Anleger, dass dieser Entscheid der CMS einen Präzedenzfall bilden und weitreichende Folgen für die Branche nach sich ziehen könnte.

Anzahl FDA-Medikamentenzulassungen

In rein quantitativer Hinsicht ist die Gesamtzahl der klinischen Studien und teilnehmenden Patienten derzeit deutlich höher als vor der Pandemie. Zahlreiche Indikationsgebiete werden im Verlauf des Jahres 2022 eine Vielzahl von Studienergebnissen erleben. Relevant für unser Portfolio sind beispielsweise die erwarteten Meldungen von Moderna zu seinem Omikron-spezifischen Booster-Impfstoff und seinem Influenza-Impfstoff mRNA-1010. Die Ergebnisse der Phase-II-Studie für letzteren werden im 1. Halbjahr 2022 erwartet. Diese Studie umfasst eine direkte Kontrolle in Form eines Studienarms mit einer konventionellen Standard-Grippeimpfung und strebt eine gleichwertige Immunogenität, Toleranz und Sicherheit an. Die nächsten Generationen der Grippeimpfstoffe von Moderna sollen bezüglich Immunogenität und somit auch bezüglich Impfstoffwirksamkeit und -effizienz überlegen sein, indem sie zusätzliche Antigene (mRNA-1020/1030) oder noch weitere Stämme neben den vier von der WHO ausgewählten (mRNA-1011/1012) einbeziehen und ein rascheres Verfahren sowie einen engeren Zeitrahmen vorsehen als das derzeit gebräuchliche Protokoll für die saisonale Grippe. Letztendlich umfasst die Vision von Moderna Kombinationsimpfstoffe, die mit einer einzigen Impfung pro Jahr mehrere Erreger von Atemwegserkrankungen (z.B. SARS-CoV-2, Influenza, RSV, hMPV, PIV3 etc. sowie eine Differenzierung nach regionalen und geografischen Risiken) abdecken und für Risikopopulationen wie ältere Menschen und Kinder bestimmt sind.

In rein quantitativer Hinsicht ist die Gesamtzahl der klinischen Studien und teilnehmenden Patienten derzeit deutlich höher als vor der Pandemie.

Zu den auf Basis von RNA entwickelten oder auf RNA ausgerichteten Medikamentenentwicklungen, die für 2022 von Bedeutung sind, zählen auch die Mittel zur Verringerung von TTR-Amyloidose-Symptomen von Alnylam und Ionis. Alnylam wird die mit grosser Spannung erwarteten Phase-III-Ergebnisse für Onpattro zur Behandlung von ATTR-Amyloidose-Patienten mit Kardiomyopathie bekanntgeben, während Ionis zusammen mit seinem Entwicklungs- und Vertriebspartner AstraZeneca Daten für das TTR-LICA-Medikament Eplontersen zum Einsatz bei ATTR-Amyloidose-Patienten mit Polyneuropathie veröffentlichen dürfte.

In der Onkologie werden die ausstehenden Ergebnisse für Bempegaldesleukin von Nektar Therapeutics mit Spannung erwartet. Hierbei handelt es sich um ein pegyliertes Interleukin-2 für Melanompatienten mit Metastasen. Das Unternehmen wird Daten zu seinem Zytokin-Medikament bekanntgeben und diese mit dem aktuellen Behandlungsstandard, einem PD1-Antikörper, vergleichen. Bei einem positiven Ergebnis erwarten wir, dass Zytokine im Allgemeinen vermehrt in den Fokus rücken und zahlreichen anderen Kombinationsstudien in der Onkologie ein höherer Stellenwert zugemessen wird. Zusätzlich zu den anhaltenden Bemühungen bei der Immuntherapie in der Onkologie werden zahlreiche Pipelinekandidaten in der Onkologie im Verlauf des Jahres 2022 Wirksamkeitsstudienergebnisse veröffentlichen. Hierzu zählen auch unsere Portfoliounternehmen Relay Therapeutics und Revolution Medicines.

Neue Technologien werden ihr Disruptionspotenzial entfalten

Für Biotechinvestoren werden die neusten technologischen Fortschritte im Medikamentenbereich auch im Jahr 2022 und darüber hinaus im Zentrum des Interesses stehen. Im letzten Jahr wurden wichtige Datenpunkte vorgestellt. Weitere Wirksamkeitsnachweise für eine Reihe von Ansätzen zur Genomeditierung wie auch bei Gen- und Zelltherapien der nächsten Generation werden derzeit erwartet. Ein aktuelles Beispiel für eine bahnbrechende Entwicklung ist die Ex-vivo-Genomeditierung-Behandlung CTX001 von Crispr Therapeutics und Vertex gegen Sichelzellanämie und die Bluttransfusionen erfordernde Beta-Thalassämie. Als Einmalbehandlung, die eine Knochenmarktransplantation umfasst, hat CTX001 bis anhin bei allen behandelten Patienten eine funktionelle Heilung herbeigeführt. Crispr Therapeutics und Vertex haben die Einreichung der Registrierungsdaten für das 2. Halbjahr 2022 in Aussicht gestellt, was eine potenzielle Markteinführung im Jahr 2023 impliziert. Es handelt sich um die erste Zulassung und bedeutende Markteinführung eines Produkts im Bereich der Genomeditierung.

Die zahlreichen Herausforderungen im Zusammenhang mit hoch dosierten, mittels viraler Vektoren dargereichten Gentherapien bilden für nicht virale Gentherapien und unsere Anlagehypothesen für Generation Bio zugleich ein zentrales Differenzierungsmerkmal. Das Unternehmen verfolgt einen technologischen Ansatz, der ein zellspezifisches Lipid-Nanopartikel-Abgabesystem (ctLNP) für die Verkapselung eines DNA-Konstrukts (Closed-Ended DNA, ceDNA) nutzt, das typischerweise das betreffende oder benötigte Protein codiert. Während der präklinischen Experimente mit verschiedenen Gattungen ergab dieser Ansatz bei der Übertragung von Mäusen auf nichtmenschliche Primaten, welche die ausgeprägteste Nähe zur menschlichen Physiologie und klinischen Studien aufweisen, leider kein ausreichendes Expressionsniveau. Generation Bio muss nun dieses auf die Leber ausgerichtete Konstrukt umgestalten, die Variabilität zwischen den einzelnen Empfängern verringern und die Übertragungsfähigkeit von einer Spezies auf die andere verbessern, ehe im Anschluss klinische Studien mit Menschen durchgeführt werden können. Ein Update zum Fortschritt bei der nächsten Generation dürfte 2022 erfolgen. Zahlreiche Biotechnologieunternehmen arbeiten an der Herausforderung, genetisches Material in bestimmte Organe oder Gewebe einzubringen. Nach unserer Ansicht ist Moderna – eine unserer grössten Positionen – in dieser Hinsicht eines der führenden Unternehmen. Dessen Vorsprung basiert auf der Entwicklung von Lipid-Nanopartikeln (LNP) mit Tropismen für Muskel- und lymphatisches Gewebe, wie sie im SpikeVax SARS-CoV-2-Impfstoff und weiteren LNP-Formulierungen zur einmaligen oder wiederholten Abgabe an die Leber, Lunge oder das blutbildende System zum Einsatz kommen.

Bei den zellbasierten Therapien entwickelt unser Portfoliounternehmen Fate Therapeutics Produkte, die von induzierten pluripotenten Stammzellen ausgehen. Die Pipeline-Kandidaten FT516 und FT596, die sich mit unterschiedlichen Aktionsmechanismen auf CD20 und CD19/CD20 ausrichten, verzeichnen kontinuierlich Fortschritte. Es liegen vielversprechende erste Ergebnisse mit einer robusten Wirksamkeit in der Tumorbekämpfung bei Blutkrebsarten vor. Im Jahr 2022 erwarten wir weitere Wirksamkeitsnachweise bei Patienten, die höhere Dosen erhalten, und – wichtiger noch – Erkenntnisse zur Nachhaltigkeit dieser Reaktionen aufzeigen. Vertex hat ein frühes, aber beeindruckendes Ergebnis für VX-880 bekanntgegeben. Bei VX-880 handelt es sich um eine allogene, aus menschlichen Stammzellen abgeleitete Inselzellen-Therapiestudie, die im Hinblick auf ihre Eignung für Patienten mit Typ-1-Diabetes mit Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung und schwerer Hypoglykämie untersucht wird. Obwohl die Infusion vollständig differenzierter, funktionsfähiger Inselzellen zwingend mit der permanenten Verabreichung einer gleichzeitigen immunsuppressiven Therapie verbunden ist, weisen die Ergebnisse für den ersten Patienten mit geringer Dosierung auf ein transformatives Potenzial hin. Der Patient konnte die exogene Insulinzufuhr in bedeutendem Ausmass verringern, während sich zugleich die Blutzuckerkontrolle rapide verbesserte. Im Jahr 2022 sollten weitere Patienten mit diesem Ansatz behandelt werden. Zudem sind Aussagen zu Fortschritten bei der nächsten Generation zu erwarten, die anstelle von Immunsuppressiva eine Schutzvorrichtung für das Zelltransplantat beinhaltet.

RNA-basierte Therapeutika wie siRNA und ASO machen bedeutende Fortschritte. Dies erlaubt es, den Einsatz nicht nur auf seltene und spezielle Erkrankungen einzuschränken, sondern findet nun auch bei häufigeren Krankheiten Anwendung. Mitte des laufenden Jahres dürfte Alnylam die Ergebnisse für APOLLO-B, eine klinische Studie zur Behandlung von ATTR-Amyloidose-Patienten mit Kardiomyopathie mit Onpattro (Patisiran), bekanntgeben. Bei Erfolg könnte sich das Marktpotenzial von Onpattro substanziell erweitern, da die aktuell zugelassene Indikation sich auf weltweit rund 50 000 Patienten mit erblicher ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie bezieht. Eine Erweiterung würde 200 000 bis 300 000 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-Kardiomyopathie zugutekommen. Zudem will Novartis – der Entwicklungs- und Vertriebspartner für Leqvio (Inclisiran) – den breiten Markt der Hypercholesterinämie erschliessen und hat daher Anfang 2022 Vertriebsmassnahmen für dieses Produkt in den USA eingeleitet.

Auswirkung der Rechnerkapazitäten auf die biopharmazeutische Industrie

Die Rechnerkapazitäten und die digitale Transformation der Biotechnologiebranche stehen in allen Bereichen der Medikamentenentwicklung im Fokus. Ausgefeilte Analytik, künstliche Intelligenz (AI) und maschinelles Lernen (ML) kommen bei der Identifikation der Zielmoleküle, der Erforschung neuer Medikamente und der Auswahl der vielversprechendsten Kandidaten bis hin zur Verbesserung des Studiendesigns und der Auswahl der Patienten zur Anwendung. Zahlreiche junge Unternehmen nutzen diese Methodologien, aber die klinischen Wirksamkeitsnachweise sind nach wie vor dünn gesät und dürften sich erst im Laufe der Zeit einstellen. Relay Therapeutics hat mit seinem FGFR2-spezifischen Hemmer RLY-4008 zuallererst nachgewiesen, dass sein Dynamo-Plattform-Ansatz für die Modellierung und Analyse von Proteinbewegungen, der in frühen klinischen Studien zum dynamischen Verständnis der Interaktionen von Wirkstoff und pharmakologischem Ziel beträgt, mit höchster Genauigkeit zu überlegenen Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten führen kann. Die meisten Unternehmen streben dieses Ziel an, einige ausgewählte Projekte befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung. Die etablierten Pharmaunternehmen investieren hier zunehmend in firmeninterne Kapazitäten, gehen aber auch externe Partnerschaften ein, um mehr von den Marktführern im Bereich AI/ML zu lernen. Bei den meisten in diesem Feld aktiven Technologieunternehmen handelt es sich nach wie vor um private Unternehmen, sodass wir für die nächsten Jahre vermehrt von Börsengängen und Listings an Finanzmärkten ausgehen. Damit rückt die Aussicht auf eine raschere, günstigere und sich durch eine höhere Erfolgsquote auszeichnende Medikamentenentwicklung stärker ins Blickfeld.

Die Eigentumsverhältnisse werden relevanter

Das Geschäftsmodell der Biotechunternehmen hat sich in den letzten zehn Jahren radikal verändert – weg vom Innovationsträger für grosse Pharma- und/oder Biotechunternehmen und stattdessen vermehrt hin zu voll integrierten Biopharmaunternehmen. Das Halten der Pipelinekandidaten während klinischer Entwicklung, regulatorischer Zulassungen bis hin zum teilweise globalen Produktvertrieb erfordert zwar mehr Kapital, führt aber zu höheren Kapitalrenditen für Unternehmen, die erfolgreiche klinische Studien vorzuweisen haben und den Vertrieb kapitaleffizient und erfolgreich aufziehen. Hierzu ist ein eingehenderes Verständnis des Profils der einzelnen Produkte erforderlich, ferner Preissetzungsmacht und ein Leistungsversprechen für alle Stakeholder im Gesundheitswesen, damit die langfristigen Aussichten eines Produkts im Zusammenhang mit dem etablierten Behandlungsstandard sowie des zukünftigen Wettbewerbs erkennbar werden.

In der Biotechnologie kommt es selten zu Markteinführungen grosser Produkte. Aus diesem Grund überwachen die Anleger frühe Kennzahlen zur Markteinführung und projizieren die Verschreibungsentwicklung bis hin zu den hypothetischen Spitzenumsätzen und kumulativen Cashflows, die sich mit den einzelnen Produkten erzielen lassen. Aduhelm (Aducanumab) stellte im Jahr 2021 ein negatives Beispiel dar, da die Markteinführung aufgrund von kontroversen Produktdaten, einer nicht kosteneffizienten Preisstrategie und dem fehlenden Zugang zu den Medicare-Leistungsempfängern in den USA überaus enttäuschend verlief. Dieser Fall warf nicht nur auf Biogen, sondern auf die gesamte Branche ein negatives Licht. Die derzeit laufende weltweite Markteinführung von Vyvgart der Firma Argenx stellt hoffentlich ein positives Gegenbeispiel dar. Vyvgart wird zur Behandlung von Myasthenia gravis eingesetzt und dürfte in unserem Portfolio sowie für die Branche im Allgemeinen von höchster Bedeutung sein. Auch die von Intra-Cellular derzeit betriebene US-Markteinführung von Caplyta dürfte nun im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit stehen, da der Verwendungszweck des Medikaments neben der Behandlung von Schizophrenie nun als zweite Indikation auch bipolare Patienten umfasst.

Wir gehen davon aus, dass die Anleger auf breiter Front erneut Investitionsbedarf für den Biotechsektor entwickeln, sobald erfolgreiche Markteinführungen von Medikamenten belegen, dass das voll integrierte Biotechgeschäftsmodell weiterhin positive und wettbewerbsfähige Anlagerenditen – eine Kennzahl, die im Niedrigzinsumfeld mit seinen Kapitalüberschüssen weniger beachtet worden ist – erwirtschaften kann.

Politik und Gesundheitsreform – Kongresswahlen in den USA

In den USA hat die Regierung Biden Robert Califf als neuen FDA Commissioner vorgeschlagen. Der Senatsausschuss trägt die Nominierung mit, die Abstimmung im Gesamtsenat und die Bestätigung sind aber noch offen. Wir gehen davon aus, dass Califf Janet Woodcock ersetzen und die innovationsorientierte Ausrichtung der FDA beibehalten wird. Die Kongresswahlen im November 2022 sind von grosser Bedeutung für das Gesundheitswesen der USA. Die Beobachter werden sich ausgiebig mit potenziellen Veränderungen der Mehrheitsverhältnisse im Kongress befassen. Sollten die Republikaner die Kontrolle über beide Kammern des Kongresses erhalten, wäre dies ein Rückschlag für die Pläne der Demokraten und für Vorschläge von einem individuellen Mandat mit möglichen Begrenzungen der Kosten für Krankenversicherungen bis hin zu Preissenkungen für rezeptpflichtige Medikamente. Letztere sollen über die Änderung der Gesetze bewerkstelligt werden, welche es Medicare derzeit verbieten, mit den Herstellern über niedrigere Medikamentenpreise zu verhandeln.

Derzeit wird die Biotechnologiebranche von den USA dominiert, aber China holt angesichts der wachsenden Reife der Biotechbranche und dem sich verändernden regulatorischen Umfeld deutlich auf. Das ausgeprägte Wachstum der chinesischen Betreiber von Auftragsforschung, -entwicklung und -herstellung bewirkt eine Verlagerung vom früheren Schwerpunkt Generika hin zur Innovation im Allgemeinen.