L’enfasi è destinata a spostarsi

Fase di dinamismo positivo destinata a proseguire

Il dinamismo del settore delle biotecnologie sembra avviato a restare solido, ma prevediamo un riflusso dell’enfasi dai vaccini e dagli agenti terapeutici anti-SARS-CoV-2 alle esigenze terapeutiche largamente insoddisfatte nell’ambito delle malattie croniche e gravi. Le patologie prevalenti hanno ottenuto una maggiore visibilità proprio a seguito della pandemia, e osserviamo un’accresciuta volontà del settore biotecnologico di lanciarsi nella lotta contro queste indicazioni. I progressi tecnologici di punta, incentrati perlopiù sulle malattie rare, dovrebbero essere trasposti in tempi rapidi a una base di indicazioni molto più ampia di quanto sia avvenuto in passato. Nel complesso il numero di prodotti approvati è aumentato, passando dai circa 20 per anno all’inizio del nuovo millennio ai 30 a 40 prodotti omologati annualmente nello scorso decennio, fino ai circa 50 negli ultimi anni. Nonostante gli effetti della pandemia sul settore e sulle attività delle autorità normative, nel 2021 la divisione CDER (Center for Drug Evaluation and Research) della FDA statunitense ha rilasciato 50 approvazioni, in aggiunta ai 10 prodotti (vaccini e preparati a base cellulare) omologati dalla divisione CBER (Center for Biologics Evaluation and Research). Il 2022 dovrebbe riconfermare questa tendenza, man mano che le autorità normative troveranno un equilibrio tra risposta al COVID e supporto al progresso di tecnologie innovative, con il monitoraggio di progetti clinici e l’esame di importanti domande di registrazione. Dopo l’approvazione normativa, l’accesso ai sistemi sanitari resta un altro ostacolo di rilevanza primaria per il successo. La recente approvazione controversa di Aduhelm da parte della FDA è stata messa in discussione dai CMS (Centri per i servizi Medicare e Medicaid), che nella loro bozza di indicazioni sulla copertura hanno dichiarato la rimborsabiilità limitata del prodotto. Con una mossa inconsueta, e discutibilmente al di fuori delle competenze consuete del proprio mandato, i CMS chiedono a Biogen di condurre ulteriori studi clinici per migliorare l’efficacia del prodotto. Sebbene l’atteggiamento critico nei confronti di Aduhelm non appaia del tutto sorprendente, molti investitori temono che questa decisione dei CMS possa creare un precedente e produca conseguenze di ampia portata per l’intero settore farmaceutico.

Numero di approvazioni di farmaci della FDA

Nel complesso, in termini puramente quantitativi il numero di studi clinici e di pazienti arruolati negli stessi è attualmente superiore di gran lunga rispetto ai livelli pre-pandemia. Nel corso del 2022 in molte aree terapeutiche si registrerà la pubblicazione di numerosi risultati di studi clinici. Importanti esempi a riguardo per il nostro portafoglio sono gli aggiornamenti di Moderna sul suo booster specifico per la variante Omicron e per il vaccino antinfluenzale mRNA-1010, con la diffusione di dati di Fase II già nella prima metà del 2022. Questo studio è verificato direttamente da un braccio di controllo costituito da un vaccino antinfluenzale convenzionale standard, e punta alla non inferiorità in termini di immunogenicità, tollerabilità e sicurezza. La nuova generazione di vaccini antinfluenzali di Moderna punta a una superiorità sul versante dell’immunogenicità e a una conseguente efficacia ed efficienza del vaccino mediante l’incorporazione di ulteriori antigeni (mRNA-1020/1030) o di ulteriori ceppi oltre ai quattro selezionati dall’OMS (mRNA-1011/1012), a fronte di una tempistica più rapida e incisiva rispetto a quella attualmente utilizzata nel protocollo per l’influenza stagionale. In ultima analisi, nella visione di Moderna sono presenti vaccini combinati con somministrazione annuale che coprono molteplici agenti patogeni a carico del sistema respiratorio (ad es. SARS-CoV-2, influenza, virus respiratorio sinciziale, metapneumovirus umano, virus parainfluenzale umano di tipo 3, ecc., a seconda dei rischi regionali o geografici) per popolazioni a rischio elevato come gli anziani o i soggetti pediatrici.

Nel complesso, in termini puramente
quantitativi il numero di studi clinici e di pazienti arruolati negli stessi è attualmente superiore di gran lunga rispetto ai livelli pre-pandemia.

Altri preparati in fase di sviluppo basati su RNA, o che hanno l’RNA come target, rilevanti per il 2022 comprendono i principi attivi per la riduzione della TTR di Alnylam e Ionis. La prima pubblicherà i risultati di Fase III fortemente attesi per Onpattro nella terapia dei pazienti con amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR) affetti da cardiomiopatia, mentre la seconda diffonderà assieme al suo partner di sviluppo e commerciale AstraZeneca i dati per eplontersen, il farmaco TTR-LICA per pazienti con amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR) affetti da polineuropatia.

In ambito oncologico, un risultato di studio clinico ampiamente atteso dovrebbe arrivare da Nektar Therapeutics per bempegaldesleukin, un’interleuchina pegilata 2 impiegata nei pazienti con melanoma metastatico. L’azienda diffonderà un rapporto sul suo prodotto basato su citochine in combinazione con lo standard terapeutico attuale, un anticorpo PD1. In caso di esito positivo, prevediamo una maggiore attenzione sulla classe delle citochine in generale facendo sì che, in particolare, molti altri studi di combinazione assumano una rilevanza più incisiva per il segmento dell’oncologia. Oltre ai costanti sforzi nel campo dell’immuno-oncologia e delle citochine, nel corso del 2022 verranno pubblicati studi proof of concept per molti preparati specifici presenti nelle pipeline oncologiche e candidati all’omologazione, come nel caso delle aziende Relay Therapeutics e Revolution Medicine incluse nel nostro portafoglio.

Nuove tecnologie chiamate a dare dimostrazione del loro potenziale rivoluzionario

I progressi compiuti dall’ultima generazione di tecnologie farmaceutiche continueranno a essere al centro dell’attenzione degli investitori nel comparto delle biotecnologie anche nel 2022 e oltre. Lungo l’intero arco dello scorso anno sono stati presentati importanti punti di dati e in prospettiva futura sono attesi ulteriori dati «proof of concept» per vari approcci di editing genico, terapia genica di nuova generazione e terapia cellulare. Un esempio formidabile di recente pubblicazione è il preparato CTX001 di Crispr Therapeutics e Vertex basato su un procedimento di editing genico ex vivo, specifico per il trattamento dell’anemia falciforme e della talassemia trasfusione-dipendente (TDT). Concepito come terapia a somministrazione unica che comprende la procedura piuttosto invasiva di un trapianto di midollo osseo, CTX001 ha finora espresso il risultato di una cura efficace per tutti i pazienti trattati. Crispr Therapeutics e Vertex hanno indicato che i dati di registrazione saranno depositati nella seconda metà del 2022, con l’implicazione di un potenziale lancio nel 2023. Si tratta del primo caso di approvazione e commercializzazione di rilevanza primaria per un prodotto nel segmento dell’editing genico.

Le molteplici sfide comportate dagli elevati dosaggi delle terapie geniche veicolate da vettore virale hanno fornito un importante punto di differenziazione per le terapie geniche di tipo non virale, validando quindi le nostre ipotesi d’investimento su Generation Bio. La tecnologia dell’azienda utilizza nanoparticelle lipidiche con target cellulare (ctLNP) per incapsulare come cargo il DNA closed-ended (ceDNA), il quale tipicamente codifica la rispettiva proteina necessaria. Durante la sperimentazione preclinica tra diverse specie, questo approccio non si è purtroppo tradotto con sufficienti livelli di espressione dai modelli murini a quelli basati su primati non umani; questi ultimi presentano infatti la vicinanza più significativa con la fisiologia umana e con i relativi studi clinici. Generation Bio dovrà ora rimodulare l’attuale struttura focalizzata sull’ambito epatico, ridurre la variabilità tra soggetti e migliorare la traducibilità intraspecie prima di passare agli studi clinici su soggetti umani. Un aggiornamento sui progressi della nuova generazione di preparati è atteso nel corso del 2022. Molte aziende biotecnologiche stanno lavorando per venire a capo della sfida comportata dalla veicolazione di materiale genetico all’interno di un organo o di un tessuto specifico. Riteniamo che Moderna, in quanto una delle nostre principali partecipazioni, sia all’avanguardia in tale impresa con lo sviluppo di nanoparticelle lipidiche (LNP) con un tropismo specifico per i tessuti muscolari o linfatici. Ciò avviene già per il vaccino SpikeVax per il SARS-CoV-2 e sono allo studio ulteriori formulazioni per una veicolazione unica o ripetuta a livello di fegato, polmoni o comparto ematopoietico.

Nel segmento delle terapie cellulari, la nostra partecipazione Fate Therapeutics sta sviluppando prodotti basati su cellule staminali pluripotenti indotte. I preparati candidati all’approvazione FT516 e FT596 presenti nella pipeline dell’azienda, incentrati sui geni CD20 e CD19/CD20 con diversi meccanismi di efficacia, stanno compiendo continui progressi. Risultati iniziali promettenti, in grado di dimostrare una solida efficacia oncologica, sono stati pubblicati per le indicazioni dei tumori ematologici. Per il 2022 ci attendiamo sia un’ulteriore dimostrazione di efficacia nei pazienti trattati con dosaggi ancora più elevati, sia soprattutto maggiori elementi di approfondimento circa la durabilità di tali risposte. Vertex ha annunciato risultati preliminari ma promettenti per VX-880, una terapia sperimentale basata su cellule insulari derivate da cellule staminali umane allogeniche in corso di valutazione per i pazienti affetti da diabete di tipo 1 con ipoglicemia grave e una scarsa consapevolezza dell’ipoglicemia stessa. Sebbene queste cellule insulari somministrate per infusione richiedano una terapia immunosoppressiva concomitante, i risultati per il primo paziente trattato con un basso dosaggio indicano un potenziale rivoluzionario. Il paziente è stato infatti in grado di ridurre l’insulina esogena in misura sostanziale e al contempo di conseguire un rapido miglioramento nel controllo glicemico. Nel corso del 2022 saranno presentati i dati relativi sia a ulteriori pazienti trattati con questo approccio, sia ai progressi compiuti sul versante della nuova generazione del preparato, priva di immunosoppressione e comprensiva invece di un dispositivo di protezione per l’innesto cellulare.

I farmaci basati su RNA, quali siRNA e ASO, stanno attualmente compiendo progressi sostanziali nel percorso dalle malattie rare a quelle di specialità, fino ad arrivare alle patologie più prevalenti. A metà 2022 è atteso da Alnylam l’annuncio dei risultati per il suo studio clinico APOLLO-B, nel quale Onpattro (patisiran) è utilizzato per la terapia dei pazienti con amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR) affetti da cardiomiopatia. Un esito positivo potrebbe ampliare il potenziale di mercato di Onpattro in modo sostanziale: mentre l’indicazione terapeutica attualmente approvata si rivolge a circa 50 000 pazienti a livello mondiale con amiloidosi TTR ereditaria affetti da polineuropatia, si passerebbe infatti a una platea di 200 000 a 300 000 pazienti con cardiomiopatia amiloidotica TTR di genere wild type o ereditaria. Inoltre Novartis, il partner di sviluppo e di commercializzazione di Alnylam per Leqvio (inclisiran), sta puntando all’ampio mercato dell’ipercolesterolemia e a inizio 2022 ha pertanto lanciato negli Stati Uniti un’intensa campagna commerciale per il prodotto.

Le capacità computazionali influenzano il settore farmaceutico

La potenza di calcolo e la trasformazione digitale del settore delle biotecnologie si stanno affermando come un aspetto focale a tutti i livelli dello sviluppo farmaceutico. Gli approcci di advanced analytics, intelligenza artificiale (IA) e machine learning (ML) vengono adottati correntemente in un ampio ventaglio di applicazioni che spaziano dall’individuazione dei target alla scoperta di nuovi farmaci e alla selezione dei candidati all’omologazione, fino a una migliore progettazione degli studi e una selezione ottimale dei pazienti. Sul mercato operano numerose aziende in fase iniziale di sviluppo che applicano tali metodologie, ma la prova di fattibilità (c.d. «proof of concept») a livello clinico è ancora esigua e richiederà diverso tempo per essere attestata. Relay Therapeutics ha dimostrato in un primo studio su RLY-4008, il suo inibitore specifico per la FGFR2, che l’approccio adottato dalla sua piattaforma Dynamo per modellizzare e studiare la mobilità delle proteine al fine di comprendere dinamicamente le interazioni farmaco-target al massimo livello di fedeltà negli studi clinici iniziali può tradursi in proprietà superiori per i farmaci candidati all’omologazione. La maggior parte delle aziende sta lavorando in direzione di questo obiettivo e un numero ristretto di progetti selezionati si trova già in fase di sviluppo clinico. Aziende farmaceutiche ben affermate investono in misura sempre maggiore sia in tali risorse per linee interne, sia in collaborazioni esterne al fine di trarre insegnamenti ed elementi utili dai precursori in campo IA/ML. La maggior parte di queste aziende tecnologiche non è ancora quotata pubblicamente, quindi, per i prossimi anni ci attendiamo un aumento delle IPO e dei debutti in borsa. Questo sviluppo accrescerà la visibilità, ma al contempo anche gli sguardi critici circa la promessa di sviluppare farmaci in modo più rapido, più conveniente e con un maggiore tasso di successo.

A un certo punto la proprietà esclusiva dei principi attivi sarà decisiva

Il modello operativo del comparto biotecnologico è cambiato radicalmente nell’arco dell’ultimo decennio, passando dalla funzione di fornitore di innovazione per grandi case farmaceutiche e società biotech a un ruolo sempre più autonomo, in cui le aziende si evolvono in realtà biofarmaceutiche completamente integrate. Il mantenimento della proprietà esclusiva sui principi attivi lungo l’intero percorso che va dallo sviluppo clinico alle approvazioni normative fino alla commercializzazione (eventualmente su scala mondiale) comporta una maggiore intensità di capitale, ma si traduce anche in ROIC (rendimenti sul capitale investito) più elevati per le aziende in grado di operare con successo sia a livello di sviluppo clinico, sia nel momento in cui i lanci commerciali evidenziano un’adeguata efficienza del capitale e sono coronati da pieno successo. Questo approccio richiede però una migliore comprensione di aspetti quali il profilo del prodotto, il potere di pricing e la proposta di valore per tutti gli stakeholder del settore sanitario al fine di individuare le prospettive a lungo termine di un prodotto nel contesto degli standard terapeutici affermati e della competizione futura.

Importanti lanci di prodotto nel campo delle biotecnologie sono eventi rari; di conseguenza, gli investitori monitorano con attenzione i dati di lancio iniziali ed effettuano proiezioni sia sulle stime di vendita lungo la parabola ascendente delle prescrizioni, sia sui cash flow cumulativi che possono essere generati dai singoli prodotti. Un esempio negativo nel 2021 è stato il farmaco Aduhelm (aducanumab), con un lancio estremamente deludente a causa di dati di prodotto controversi, una strategia di pricing inefficace e il mancato accesso alla popolazione di pazienti Medicare, gettando un’ombra sfavorevole non solo su Biogen ma sull’intero settore. A titolo di controesempio auspicabilmente positivo, il lancio globale al momento in corso del preparato VyvgartT di Argenx per la terapia dei pazienti affetti da miastenia grave sarà di estrema importanza per il nostro portafoglio e per il settore in generale. Inoltre, il debutto del farmaco Caplyta di Intra-Cellular sul mercato statunitense sarà al centro dell’attenzione ora che il suo impiego, originariamente approvato per la schizofrenia, è stato esteso come seconda indicazione terapeutica ai pazienti con bipolarismo.

Prevediamo che l’ampia base di investitori ritroverà la propensione verso il settore delle biotecnologie nel momento in cui lanci di farmaci coronati da successo dimostreranno che il modello di business completamente integrato del settore è ancora in grado di generare rendimenti positivi e competitivi sul capitale investito – un parametro che sembra essere passato in secondo piano in periodi di bassi tassi d’interesse e abbondanza di capitali.

Politica e riforma del sistema sanitario – elezioni di metà mandato negli Stati Uniti

L’amministrazione Biden ha proposto Robert Califf come nuovo Commissario della FDA. Il comitato del Senato ha presentato tale candidatura, ma il voto dell’intero Senato e la relativa conferma sono ancora in sospeso. Prevediamo che il Dr. Califf subentrerà a Janet Woodcock, mantenendo l’attuale atteggiamento della FDA di apertura all’innovazione.

Un’elevata importanza per il sistema sanitario statunitense è rivestita dalle elezioni di metà mandato in calendario per novembre 2022. Un’enfasi sostanziale sarà posta sul possibile spostamento degli equilibri all’interno del Congresso: se i Repubblicani dovessero riconquistare la maggioranza, ciò comporterebbe un contraccolpo significativo al programma dei Democratici di forzare le tappe per il cosiddetto «mandato individuale», il quale porrebbe limiti al costo delle assicurazioni sanitarie e si spingerebbe fino ad abbassare i prezzi dei farmaci soggetti a prescrizione cambiando le leggi che attualmente impediscono a Medicare di negoziare prezzi più convenienti con i produttori.

Sebbene il settore delle biotecnologie veda un netto predominio degli Stati Uniti, la Cina sta compiendo grandi passi in avanti grazie a un panorama normativo in rapida evoluzione e a un comparto biotech in via di definitiva maturazione. La forte crescita a livello di organizzazioni di ricerca, sviluppo e manifattura a contratto sta favorendo il progressivo passaggio delle aziende in precedenza focalizzate sui farmaci generici a un approccio incentrato sull’innovazione.