Aggiornamento sul portafoglio quatro timestre 2021

Numerose pietre miliari e dati su studi clinici

I risultati degli studi clinici in fase avanzata sono apparsi contrastanti nell’ultimo trimestre del 2021. Sage Therapeutics ha pubblicato ulteriori dati positivi per Zuranolone nello studio Shoreline, attualmente in corso nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD). Con un dosaggio di 50 mg, la misurazione effettuata al giorno 15 successivo alla terapia iniziale di due settimane indica che il 75% dei pazienti ha espresso una risposta (riduzione di almeno il 50% rispetto al basale) e il 40% ha conseguito una remissione. Soprattutto, l’ampia maggioranza dei pazienti curati per 14 giorni a 50 mg/die non ha richiesto alcuna ulteriore somministrazione o al massimo un altro ciclo di 14 giorni di terapia per mantenere uno stato di miglioramento. Sage e il suo partner di sviluppo Biogen stanno pianificando la presentazione di una richiesta di autorizzazione per Zuranolone per l’indicazione terapeutica del MDD negli Stati Uniti nell’ultima parte del 2022, con un conseguente potenziale lancio di mercato verso la fine del 2023.

Biogen ha pubblicato i risultati per il suo studio pivotale di Fase III VALOR su tofersen (BIIB067), un preparato antisense sperimentale attualmente oggetto di valutazione nei pazienti con sclerosi laterale amniotrofica (SLA) causata dal gene superossido dismutasi 1 (SOD1). Tofersen non ha raggiunto l’endpoint primario di variazione rispetto al basale alla settimana 28 sulla scala ALSFRS-R (Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating). A seguito delle tendenze che prediligono tofersen sull’arco di molteplici aspetti secondari e sperimentali di attività biologica e funzione clinica, Biogen ha annunciato l’intenzione sia di investire nello studio clinico denominato ATLAS, che indaga il preparato nei soggetti pre-sintomatici con una mutazione genetica SOD1, sia di ampliare il trattamento precoce dei pazienti con SLA nell’ambito di una procedura di accesso ampliata.

Radius Health ha diffuso nel quarto trimestre 2021 i risultati di tre studi di Fase III. Lo studio ATOM ha raggiunto l’endpoint primario (variazione percentuale della densità minerale ossea (BDM) nelle vertebre lombari rispetto al placebo), dimostrando una significatività statistica dopo 12 mesi nei pazienti di sesso maschile affetti da osteoporosi. Il più importante studio wearABLe non ha invece raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità per il dosaggio da 300 microgrammi di abaloparatide somministrato per via transdermica rispetto alla formulazione da 80 microgrammi di Tymlos, somministrata per via subcutanea e già approvata, in termini di variazione percentuale rispetto al basale nella densità minerale ossea (BDM) delle vertebre lombari a 12 mesi. Il cerotto ha dimostrato un aumento del 7.1% della densità minerale ossea nel tratto spinale lombare, contro il 10.9% conseguito da Tymlos in formulazione subcutanea. Pertanto, nonostante la sua attività anabolica, il cerotto non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 2.0%. Menarini, partner di Radius per il preparato oncologico elacestrant, ha diffuso risultati positivi per lo studio EMERALD. Sono stati infatti raggiunti entrambi gli endpoint primari che evidenziano una sopravvivenza senza progressione (PFS) significativa sia nella popolazione complessiva che nel sottogruppo con mutazione ESR1. Il profilo di sicurezza di elacestrant evidenziato in EMERALD è stato analogo a quello dei precedenti studi clinici. Alla luce di questi risultati, Menarini e Radius prevedono di avanzare alla fase di presentazione delle richieste di autorizzazione negli Stati Uniti e nell’Unione Europea nel corso del 2022.

Dati proof of concept promettenti sono stati pubblicati da Relay Therapeutics e da Fate Therapeutics. La prima ha diffuso i dati intermedi per RLY-4008, un inibitore micromolecolare irreversibile altamente selettivo della FGFR2 ad assunzione orale, testato per la prima volta in uno studio su pazienti umani affetti sia da colangiocarcinoma alterato da FGFR2, sia da molteplici altri tumori solidi. I dati indicano che RLY-4008 è la prima terapia sperimentale concepita per legarsi in modo selettivo alla FGFR2 e, soprattutto, in grado di evitare tossicità fuori isoforma per la terapia dei pazienti con tumori con FGFR2 alterata. Nei pazienti con colangiocarcinoma naïve al trattamento pan-FGFRi, RLY-4008 ha dimostrato una riduzione della massa tumorale in tutti i sei pazienti con colangiocarcinoma naïve al trattamento pan-FGFR e positivi alla fusione FGFR2, di cui tre hanno conseguito risposte parziali confermate. Tre di questi sei pazienti restano all’interno dello studio e un quarto paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico con finalità curative. Ulteriori dati dalle coorti di espansione del dosaggio sono attesi presumibilmente nel corso del 2022.

Moderna ha diffuso importanti aggiornamenti per i suoi vaccini mRNA candidati all’approvazione. In via prioritaria, l’azienda ha pubblicato dati rassicuranti per il suo booster autorizzato per il SARS-CoV-2, in cui il dosaggio da 50 microgrammi di mRNA-1273 ha incrementato i livelli di anticorpi neutralizzanti specifici per la variante Omicron di circa 37 volte, a fronte della dose da 100 microgrammi che genera un incremento di 83 volte. L’azienda prevede pertanto di utilizzare il preparato mRNA-1273 come prima linea di difesa contro Omicron, sviluppando tuttavia al contempo un vaccino specifico per tale variante (mRNA-1273.529), entrato nella fase di studio clinico a gennaio 2022. Oltre agli sforzi compiuti sul fronte vaccinale per contrastare la pandemia, Moderna ha aggiornato i propri investitori sul vaccino antinfluenzale quadrivalente, in grado di accrescere il titolo anticorpale per tutti i quattro ceppi influenzali negli adulti in età sia avanzata che più giovane, senza che siano state osservate problematiche significative sul versante della sicurezza. Il vaccino quadrivalente mRNA-1010 codifica la proteina emoagglutinina (HA) di quattro virus influenzali stagionali individuati sulla base delle raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), inclusa l’influenza stagionale A/H1N1, A/H3N2 e i lineage B/Yamagata e B/Victoria. Soprattutto, nel corso del 2022 è attesa da Moderna la presentazione dei dati per mRNA-1011 che comprendono un ulteriore antigene emoagglutinina (HA) e per mRNA-1012 con due antigeni HA aggiuntivi. L’azienda sta altresì sviluppando parallelamente due vaccini antinfluenzali di nuova generazione candidati all’omologazione che includono gli antigeni della neuraminidasi al fine di ampliare l’immunità oltre l’emoagglutinina (mRNA-1020, mRNA-1030). In generale, tutte queste attività di ricerca si inseriscono nella strategia di Moderna di sviluppare un vaccino booster pan-respiratorio annuale.

Generation Bio, una delle aziende in portafoglio attive a livello preclinico, sta sviluppando terapie geniche prive di formule biologiche basate su impacchettamento virale e su vettori virali. Nel quarto trimestre 2021 l’azienda ha purtroppo comunicato agli investitori che l’ultima generazione di nanoparticelle lipidiche (LNP) in combinazione con plasmidi a ceDNA (closed-ended DNA) non mantiene e traduce i livelli di espressione dai modelli murini a quelli basati su primati non umani. L’azienda è quindi tornata alla fase di ricerca teorica per sviluppare combinazioni funzionali LNP/ceDNA in grado di tradursi in livelli di espressione più elevati nei primati non umani, passando soltanto allora agli studi clinici su soggetti umani. Da un punto di vista strategico, i programmi in ambito oftalmologico potrebbero divenire preminenti rispetto all’applicazione in campo epatico; ulteriori aggiornamenti circa i progressi preclinici sono attesi per il 2022.

Numerose pietre miliari sul versante delle decisioni normative

Nel corso del quarto trimestre 2021 le posizioni presenti nel portafoglio di BB Biotech hanno fornito aggiornamenti su molteplici decisioni normative, tra cui ad esempio:

• Vyvgart (efgartigimod alfa-fcab) di Argenx è stato approvato dalla FDA statunitense per la terapia della miastenia gravis generalizzata (gMG) nei pazienti adulti positivi all’anticorpo anti-recettore dell’acetilcolina (AChR).
• Caplyta (lumateperone) di Intra-Cellular è stato approvato dalla FDA per la terapia degli episodi depressivi associati a disturbo bipolare di tipo I o II (depressione bipolare) negli adulti sia come monoterapia che come terapia adiuvante associata a litio o valproato.
• Il preparato Leqvio (inclisiran) di Novartis/Alnylam è stato approvato dalla FDA come integrazione alla dieta e alla terapia statinica massima tollerata per il trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica (ASCVD) che necessitano di un’ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo da lipoproteine a bassa densità (C-LDL).

Proficua collaborazione nell’ultimo trimestre del 2021

Alla luce di uno stallo pressoché totale delle attività di fusione e acquisizione (M&A) e dell’assenza di operazioni nel settore in generale e per le nostre posizioni di portafoglio in particolare, l’attenzione si è focalizzata sulle attività di business development. AstraZeneca ha siglato con Ionis Pharmaceuticals un nuovo accordo di sviluppo e commercializzazione su scala globale per il preparato eplontersen, in precedenza noto con il nome di IONIS-TTR-LRX. Eplontersen è un farmaco sperimentale antisense ligando-coniugato attualmente oggetto di studi clinici di Fase III per le indicazioni della cardiomiopatia amiloide da transtiretina e (ATTR-CM) e della polineuropatia amiloide da transtiretina (ATTR-PN). Il preparato è concepito per ridurre la produzione di transtiretina (proteina TTR) per la terapia delle forme sia ereditarie che non ereditarie di amiloidosi da TTR (ATTR). Le aziende svilupperanno e commercializzeranno eplontersen congiuntamente negli Stati Uniti, mentre AstraZeneca si occuperà di tali attività per il resto del mondo (tranne l’America Latina). Ionis riceverà un pagamento iniziale di USD 200 milioni e ulteriori corresponsioni contingenti fino a USD 485 milioni in seguito alle approvazioni normative, nonché fino a USD 2.9 miliardi di pagamenti milestone legati alle vendite in funzione del raggiungimento di soglie di vendita tra USD 500 milioni e USD 6 miliardi, oltre a royalty nell’ordine del 10%-25% a seconda dell’area geografica.