2023: Numerosi fattori positivi per il settore biotech

Costi del capitale più elevati sono la nuova realtà

Il ciclo di vita di un’azienda biotecnologica, che tutte le società di questo settore hanno già compiuto o stanno attualmente attraversando, richiede anni di ingenti investimenti di capitale, prima nella ricerca di tecnologie, scoperta e selezione dei farmaci, poi nello sviluppo clinico che si protrae nel tempo. Il modello operativo che porta all’approvazione di nuovi farmaci costituisce un’impresa ad alta intensità di capitale e di norma richiede comunque due o tre anni prima di raggiungere la redditività dopo un lancio coronato da successo. In uno scenario in cui la soglia di break-even delle aziende che sviluppano farmaci è ancora distante diversi anni e sono spesso necessarie molteplici tornate di finanziamenti intermedi, l’asticella della difficoltà è stata ulteriormente innalzata dall’andamento del mercato dei capitali, in cui i tassi dei Fed fund sono saliti a fine 2022 al 4.5%. Ciò implica che i rendimenti attesi sul capitale investito sono aumentati e che quindi si applicano tassi di sconto più elevati all’attualizzazione dei flussi di cassa futuri che producono un valore attuale netto a livello aggregato.

Poiché molte aziende sono attualmente paralizzate da questo brusco aumento dei tassi d’interesse, il settore sta iniziando ad adattarsi di conseguenza e i vertici delle aziende dotate di asset e tecnologie di qualità riscoprono i vecchi schemi di stringere partnership con società biotecnologiche e farmaceutiche più grandi, redditizie e ben capitalizzate.

Il dialogo con il management è divenuto più incentrato sui modelli operativi e sulle opzioni praticabili, ovvero sulle alternative in uno scenario di questo tipo. La maggior parte dei dirigenti delle aziende si attende che la fase di costi del capitale più elevati sia destinata a protrarsi per molti anni, per quanto negli ultimi trimestri si sia assistito a un’intensificazione delle attività di acquisizione perlopiù di aziende che generano ricavi e a una chiara accelerazione degli accordi di licenza. I modelli ibridi tra collaborazioni e attività di proprietà esclusiva si sono affermati come una nuova realtà, soprattutto per le aziende che operano nel segmento delle piattaforme terapeutiche. Le imprese dotate di un singolo asset hanno ancora l’opportunità di affermarsi, ma possono facilmente scivolare nella trappola della spirale ribassista della loro valutazione a causa delle costanti esigenze di capitale.

La tecnologia come base per trasformare molte aree terapeutiche

I vaccini a mRNA si sono affermati appieno durante la pandemia, in termini sia di efficacia e di rapidità di commercializzazione, sia di scalabilità delle risorse di produzione. Allo stesso modo, i dati di Fase III pubblicati da Moderna per il suo vaccino contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) sono estremamente promettenti, al pari dei migliori e più recenti vaccini candidati all’omologazione. Prevediamo un esito analogo nel segmento dell’influenza: i vaccini a mRNA sono infatti alla pari con quelli tradizionali sotto il profilo dell’efficacia e presentano un potenziale di superiorità nelle iterazioni future, in quanto fanno leva sui vantaggi intrinseci di questa tecnologia per l’estensione della valenza dell’antigene e della copertura dei ceppi virali. In sinergia con una capacità di selezione e adozione più rapida per le nuove varianti e con la combinabilità che consente di coprire due o addirittura tre dei maggiori mercati dei virus respiratori con una singola iniezione, questo approccio supporta la nostra tesi circa la capacità dei vaccini a mRNA di conquistare una quota di mercato significativa.

Le tecnologie che seguono invece cicli di mercato più classici, iniziando cioè da un’indicazione terapeutica orfana per poi concentrarsi su malattie a prevalenza maggiore con la successiva generazione di preparati, sono ad esempio gli agenti terapeutici che hanno l’RNA come target sulla base delle tecniche di RNA interferente breve (siRNA) e degli oligonucleotidi antisenso (ASO). Queste aziende (ad esempio Alnylam o Ionis) stanno compiendo progressi costanti, che trovano espressione in modo evidente nelle offerte attuali e future di prodotti per l’amiloidosi mediata da transtiretina. Nei pazienti con amiloidosi TTR ereditaria con polineuropatia, entrambe le piattaforme hanno evidenziato risultati di stadio avanzato positivi e i preparati di seconda generazione di entrambe le tecnologie si trovano in fase di registrazione o sono già state approvate. Per l’indicazione sostanzialmente più ampia della cardiomiopatia TTR, gli stessi preparati si trovano in fase avanzata di sviluppo clinico e la diffusione dei risultati degli studi di esito è attesa entro i prossimi anni. Entrambe le aziende stanno sviluppando farmaci basati su siRNA e ASO per altre ampie platee di pazienti, come quelli con ipertrigliceridemia, iperlipidemia o altri fattori di rischio cardiovascolare come la lipoproteina (a) (Lp(a)), l’ipertensione resistente e indicazioni neurologiche ampiamente diffuse come la malattia di Alzheimer. La base per rivolgersi a queste platee di pazienti particolarmente ampie risiede nella tecnologia notevolmente migliorata, che consente di somministrare i farmaci con minore frequenza e a dosaggi più bassi a fronte di modalità di assunzione più comode, un’elevata efficacia, margini di sicurezza molto buoni e pochi eventi avversi. Per il 2023 e oltre prevediamo progressi sostanziali e ulteriori approvazioni di prodotti, con una crescita sostanziale di questa classe terapeutica in termini di raggiungibilità dei pazienti e di potenziale di generazione dei ricavi.

Coniugati anticorpo-farmaco – nuovamente sotto i riflettori nel campo dell’oncologia

Analogamente ai progressi dei nuovi formati, i coniugati anticorpo-farmaco stanno producendo un impatto significativo su molteplici indicazioni terapeutiche per i tumori solidi. Per la seconda metà del 2023 sono attesi numerosi eventi, tra cui il lancio coronato da pieno successo di farmaci ADC da parte di grandi case farmaceutiche come opzioni terapeutiche per le pazienti affette da cancro alla mammella e, più recentemente, omologazioni a favore di Immunogen e la pubblicazione dei risultati di studi clinici condotti da Mersana. Gli ADC si sono affermati come il prodotto di punta nel segmento dell’oncologia, per quanto non si tratti di una novità assoluta in considerazione del pregresso processo di sviluppo protrattosi per decenni a causa delle costanti situazioni impegnative per altri approcci volti a migliorare i risultati clinici a titolo comparativo o aggiuntivo agli anticorpi PD1/PDL1. Macrogenics, Incyte ed Exelixis sono ulteriori aziende presenti nel portafoglio di BB Biotech che stanno sviluppando ADC per varie forme di tumori solidi. Le sfide del passato, quali una migliore targetizzazione dei tumori, una buona veicolazione del carico citotossico all’interno delle cellule e il relativo assorbimento o l’eliminazione per prossimità, hanno registrato miglioramenti grazie a nuovi target di superficie, ottimizzazioni a livello di tecnologia linker e tossine specifiche per determinati tumori. Grazie a questo approccio si apre una finestra terapeutica più ampia, in grado di fornire potenzialmente esiti migliori. Poiché la maggior parte dei farmaci si è evoluta nel segmento dei tumori, è plausibile che gli ADC non solo si affermino come una buona opzione terapeutica di ultima linea, ma anche dimostrino un buon profilo di efficacia/tollerabilità nelle prime linee terapeutiche per i pazienti oncologici; ciò dovrebbe tradursi in una business proposition estremamente allettante per il settore di sviluppo dei farmaci.

Analogamente ai progressi dei nuovi formati, i coniugati anticorpo-farmaco stanno producendo un impatto significativo su molteplici indicazioni terapeutiche per i tumori solidi.

Terapie geniche in vivo e prime applicazioni ex vivo di editing genico prossime allo sbarco sul mercato nel 2023

Gli approcci di piattaforma più avanzati nel campo della terapia genica e dell’editing genico stanno iniziando a produrre un impatto concreto sul sistema sanitario. Con una frequenza estremamente dilatata o addirittura una volta nella vita, le nuove terapie risultano realmente decisive per i pazienti affetti da malattie monogenetiche che comportano notevoli oneri medici e costi elevati per il sistema sanitario. Gli approcci terapeutici in vivo nel campo dell’emofilia sono attualmente protagonisti di lanci di prodotto; per altre malattie, allo stesso modo, la possibilità di sostituire geni disfunzionali mediante un sistema di veicolazione virale è attualmente oggetto di studi clinici in fase avanzata. Generation Bio, azienda presente nel nostro portafoglio, continua a sviluppare soluzioni di veicolazione del DNA closed-ended (ceDNA) senza l’impiego di vettori virus, offrendo potenzialmente un profilo di sicurezza migliore e, ove necessario, la possibilità di ripetere il dosaggio. Ci attendiamo aggiornamenti e ulteriori progressi nel corso del 2023. L’interesse principale del team di gestione di BB Biotech è concentrato in primis sui prodotti di editing genico ex vivo come CTX001, sviluppato da Crispr Therapeutics e dal suo partner di ricerca e commercializzazione Vertex. Le decisioni a riguardo da parte della FDA statunitense e dell’EMA europea sono attese verso la fine del 2023, con il successivo lancio di questo formidabile preparato che rende possibile una cura funzionale per l’anemia falciforme e la beta talassemia. Gli approcci di nuova generazione testano la veicolazione in vivo dell’enzima di editing genico e dei frammenti genetici necessari per conseguire una correzione dei difetti o delle aberrazioni genetiche. Riteniamo che i vantaggi apportati dalla possibilità di evitare rotture del doppio filamento del DNA consentiranno all’editing delle basi e, come ulteriore iterazione, al prime editing di conseguire risultati positivi nei test in vivo; in questo senso, siamo fermamente convinti che il nostro investimento in Beam Therapeutics costituisca una posizione chiave in termini di accesso, proprietà intellettuale e risorse per questi approcci non contenenti nucleasi. Permane un’incertezza di fondo sulle strategie di prezzo e, soprattutto, sull’accettazione di questo innovativo concetto e della relativa tecnologia da parte dei pazienti; nel corso dei prossimi anni questo aspetto sarà quindi monitorato e valutato con attenzione dagli investitori. È interessante notare come la maggior parte delle attività in fase clinica sia sviluppata da aziende biotecnologiche a piccola e media capitalizzazione: un altro esempio di come le società più grandi osservino inizialmente la situazione in disparte, per poi avere però la necessità di accedere a queste soluzioni mediante costose acquisizioni una volta migliorata la visibilità degli asset che si sono affermati.

Attività di sviluppo e settore M&A in fermento

Nel contesto attuale, in cui le attività di fusione e acquisizione (M&A) appaiono in netto calo rispetto ai picchi massimi del 2019, molte case farmaceutiche e aziende biotecnologiche a grande capitalizzazione mantengono la flessibilità per acquistare società biotecnologiche piccole e medie. Alcune aziende quotate a Wall Street presentano una capitalizzazione nell’ordine di varie centinaia di miliardi di USD e più o meno tutte le aziende presenti nel nostro portafoglio costituiscono potenziali target di M&A. Se le valutazioni continueranno a essere interessanti e aziende di piccole e medie dimensioni offrono farmaci e piattaforme tecnologiche promettenti, prevediamo un flusso costante delle attività di acquisizione con un’ulteriore accelerazione nei prossimi anni. Il motore principale di queste transazioni sono le scadenze dei brevetti (c.d. “patent cliff”) di farmaci che attualmente contribuiscono in ampia misura ai ricavi e agli utili delle aziende a grande capitalizzazione. Resta da vedere se le grandi società biotecnologiche preferiranno attuare un processo di consolidamento con società di dimensioni analoghe per conseguire sinergie e risparmi sui costi, oppure se individueranno piuttosto aziende a media e piccola capitalizzazione come fonte di asset per risolvere questa minaccia incombente su ricavi e utili. Negli ultimi anni molte delle società a maggiore capitalizzazione hanno registrato una forte espansione e ciò si è tradotto in un’altra fonte di risorse di acquisizione: l’offerta di azioni invece che di contanti. Le valutazioni delle aziende di piccole e medie dimensioni restano sotto pressione, come indicato dal fatto che la capitalizzazione di mercato cumulativa per le principali otto società dell’indice NBI è maggiore rispetto a quella delle restanti 265 componenti dell’indice.

Politica sanitaria statunitense focalizzata sull’implementazione dell’IRA

Il settore healthcare, e ancor più i settori dello sviluppo dei farmaci come quello farmaceutico e biotecnologico, hanno sempre subito l’impatto dei cambiamenti sul piano politico nei grandi mercati, come gli Stati Uniti. Dopo che dalle urne delle elezioni di metà mandato di novembre 2022 è uscito un Congresso diviso a metà, l’Inflation Reduction Act (IRA) varato nell’estate 2022 è destinato a tornare sotto i riflettori nel corso del 2023. Aziende e investitori monitoreranno con attenzione il modo in cui l’IRA sarà implementato e, soprattutto, se il primo elenco di farmaci target oggetto di negoziazione sui prezzi sarà reso pubblico; in particolare sarà essenziale capire quali farmaci saranno inclusi in tale elenco iniziale. Nel complesso, le aziende di minori dimensioni con nuovi lanci di farmaci beneficeranno di numerose esenzioni e dovrebbero quindi accusare un impatto minore rispetto alle case farmaceutiche con farmaci più vecchi per pazienti con copertura Medicare e Medicaid.