Aggiornamento sul portafoglio per il quarto trimestre 2022

Numerose pietre miliari e dati su studi clinici

I risultati degli studi clinici in fase avanzata delle aziende presenti nel nostro portafoglio sono apparsi contrastanti nell’ultimo trimestre del 2022. Esperion ha annunciato che lo studio sugli esiti cardiovascolari per Nexletol (acido bempedoico) ha raggiunto il suo endpoint primario. Lo studio di riferimento dell’azienda, condotto su una platea di oltre 14 000 pazienti, ha dimostrato una riduzione del rischio statisticamente significativa rispetto al placebo per i quattro principali eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE-4) nei pazienti trattati con un dosaggio di 180mg/giorno di NEXLETOL. I risultati dettagliati saranno presentati in un «late breaking» abstract in occasione dell’Annual Scientific Session & Expo a margine del Congresso mondiale di cardiologia in programma a marzo 2023.

Exelixis ha annunciato che lo studio di Fase III CONTACT-01 non ha raggiunto l’endpoint primario nell’analisi finale. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che hanno accusato una progressione della malattia in occasione o successivamente al trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario e chemioterapia a base di platino, Cabometyx (cabozantinib) in combinazione con il preparato Tecentriq (atezolizumab) non ha migliorato la sopravvivenza complessiva rispetto a docetaxel.

La costante evoluzione dei ceppi di SARS-CoV-2 permane una sfida per lo sviluppo dei booster vaccinali.

La costante evoluzione dei ceppi di SARS-CoV-2 permane una sfida per lo sviluppo dei booster vaccinali. Moderna ha annunciato che i suoi nuovi vaccini a mRNA hanno raggiunto solide titolazioni di neutralizzazione contro molteplici varianti Omicron. In uno studio di Fase II/III, una dose di booster da 50 µg di mRNA-1273.222 ha prodotto una risposta anticorpale neutralizzante contro le varianti Omicron BA.4/BA.5 superiore rispetto a una dose di booster da 50 µg di mRNA-1273 (Spikevax) nei partecipanti precedentemente vaccinati e sottoposti a dose di richiamo.

Nel quarto trimestre 2022 sono stati pubblicati dati «proof-of-concept» promettenti per numerose società in portafoglio. Assieme al suo partner Merck, Moderna ha annunciato i risultati di top-line per uno studio di Fase IIb denominato KEYNOTE-942 sul preparato mRNA-4157/V940, un vaccino anticancro sperimentale personalizzato su base mRNA. In combinazione con Keytruda, mRNA4157/V940 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante (riduzione del rischio del 44%) nella sopravvivenza senza recidiva (RFS) rispetto al solo Keytruda per la terapia adiuvante dei pazienti con melanoma in stadio III/IV in seguito a resezione chirurgica completa. In precedenza Merck aveva esercitato l’opzione per una collaborazione congiunta di sviluppo e commercializzazione, ed entrambe le aziende dovrebbero ora avviare molteplici studi di registrazione per mRNA-4157/V940 in combinazione con Keytruda in varie configurazioni di terapia adiuvante.

Assieme al suo partner di sviluppo GSK, Ionis ha presentato risultati favorevoli per uno studio di Fase II su bepirovirsen, una terapia sperimentale basata su oligonucleotide antisenso per i pazienti affetti da epatite B cronica. I risultati hanno evidenziato che la terapia con bepirovirsen ha prodotto una clearance sostenuta dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e del DNA del virus dell’epatite B (HBV) nelle 24 settimane successive alla fine del trattamento con bepirovirsen nei pazienti con epatite B cronica. GSK ha annunciato per il 2023 l’avvio di studi di registrazione di Fase III.

Arvinas ha diffuso i risultati della componente di espansione della coorte di Fase II per il preparato ARV-471, un innovativo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni di tipo PROTAC. Il 38% delle pazienti ha conseguito un beneficio clinico ed è stato presentato un profilo favorevole di tollerabilità. ARV-471 viene sviluppato congiuntamente con Pfizer per la terapia delle pazienti affette da cancro della mammella avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico (HER2). Le aziende prevedono di avviare lo studio di combinazione tra ARV-471 e Palbociclib nella seconda metà del 2023.

Neurocrine ha comunicato che il farmaco sperimentale NBI-827104 non ha raggiunto il proprio endpoint primario nello studio di Fase II denominato STEAMBOAT che valuta l’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di NBI-827104 rispetto al placebo nei pazienti pediatrici affetti da encefalopatia epilettica con punte-onde continue durante il sonno. Nel complesso, NBI-827104 è risultato generalmente ben tollerato.

Uno dei nostri investimenti più recenti, Celldex Therapeutics, ha diffuso nuovi dati per il suo studio clinico open-label di Fase Ib sul preparato barzolvolimab nei pazienti affetti da varie forme di orticaria cronica inducibile refrattaria agli antistaminici. Inoltre, tutti i pazienti con orticaria da freddo hanno conseguito una risposta completa dopo il trattamento con una singola dose di barzolvolimab, un anticorpo monoclonale umanizzato che lega il recettore della tirosin-chinasi KIT e blocca così l’attivazione dei mastociti.

Numerose pietre miliari sul versante delle decisioni normative

Nel corso del quarto trimestre 2022 le partecipazioni presenti nel portafoglio di BB Biotech hanno fornito aggiornamenti su molteplici decisioni normative, tra cui ad esempio:

• Agios Pharmaceuticals ha annunciato che la Commissione europea (CE) ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione per PYRUKYND® per la terapia del deficit dell’enzima piruvato chinasi (PK) nei pazienti adulti. PYRUKYND® è un innovativo (c.d. «first in class») attivatore del PK ad assunzione orale, nonché la prima terapia approvata in grado di modificare il decorso della malattia per i pazienti UE affetti da questa forma rara, debilitante e cronica di anemia emolitica.
• Moderna ha conseguito l’ampliamento dell’autorizzazione per uso emergenziale del suo booster bivalente contro la variante Omicron del SARS-CoV-2, con l’inclusione dei soggetti pediatrici di età compresa tra sei mesi e cinque anni. L’omologazione è basata su un dosaggio del booster da 10 μg, somministrato dopo il completamento di una serie primaria di vaccino originale Moderna. Il booster della formulazione mRNA-1273.222 contiene mRNA che codifica la proteina spike della variante BA.4/BA.5, nonché mRNA che codifica il ceppo originale del virus SARS-CoV-2.
• Macrogenics ha comunicato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha annunciato l’accoglimento della domanda di approvazione per licenza biologica (Biologics License Application – BLA) per teplizumab, un anticorpo monoclonale anti-CD3 originariamente sviluppato dalla stessa Macrogenics e acquistato nel maggio 2018 da Provention Bio, Inc. a seguito di un accordo di acquisto di attività; l’omologazione da parte della FDA ha quindi fatto scattare un pagamento milestone da USD 60 milioni a favore di Macrogenics.
• Alnylam Pharmaceuticals ha annunciato che la FDA ha approvato un’estensione delle indicazioni terapeutiche per OXLUMO® (lumasiran) per la terapia dell’iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) nei pazienti in età sia pediatrica che adulta. L’approvazione, basata sui risultati positivi di efficacia e sicurezza dello studio di Fase III denominato ILLUMINATE-C e conseguente all’omologazione iniziale della FDA rilasciata nel 2022, rende ora possibile la terapia dei pazienti affetti da PH1 con funzione renale compromessa, inclusi quelli con un quadro clinico di insufficienza renale e sottoposti quindi a emodialisi.

Proficue collaborazioni nell’ultimo trimestre del 2022

Gli apporti di capitale con carattere non diluitivo si sono affermati come un’interessante nuova fonte di finanziamento per le società a piccola capitalizzazione che hanno subito forti deprezzamenti nell’arco degli ultimi 18 mesi. Le aziende attive nel segmento delle piattaforme terapeutiche sono posizionate in modo ideale per affrontare questo scenario. Macrogenics e Gilead hanno annunciato un accordo esclusivo sia per lo sviluppo di MGD024, un anticorpo bispecifico sperimentale che lega i recettori di superficie CD123 e CD3 utilizzando la piattaforma DART® di Macrogenics, sia per due ulteriori programmi di ricerca bispecifici. Nell’ambito dell’accordo, Gilead corrisponderà a Macrogenics un pagamento iniziale di USD 60 milioni e Macrogenics avrà diritto di ricevere fino a USD 1.7 miliardi in commissioni di designazione dell’obiettivo e di opzione, nonché sotto forma di pagamenti milestone al raggiungimento di target di sviluppo, normativi e commerciali. Macrogenics avrà inoltre il diritto di ricevere royalty scaglionate a doppia cifra sulle vendite nette mondiali di MGD024, nonché una royalty fissa sul fatturato netto dei prodotti sviluppati nell’ambito degli altri due programmi di ricerca.

Analogamente, Mersana ha annunciato una collaborazione di ricerca e un accordo di licenza commerciale con Merck KGaA finalizzati alla scoperta di innovativi coniugati farmaco-anticorpo (ADC) realizzati sulla piattaforma Immunosynthen diretti contro un massimo di due bersagli. Immunosynthen, la piattaforma ADC proprietaria STING-agonista di Mersana, è progettata per generare ADC somministrati per via sistemica che attivano localmente la segnalazione STING sia nelle cellule immunitarie residenti nel tumore sia nelle cellule tumorali che esprimono l’antigene, liberando il potenziale antitumorale della stimolazione immunitaria innata. Mersana riceverà un pagamento iniziale di USD 30 milioni e ha inoltre diritto a ricevere il rimborso di alcuni costi, fino a USD 800 milioni in potenziali pagamenti milestone a livello normativo, di sviluppo e commerciale, nonché royalty scaglionate fino a percentuali a due cifre sulle vendite nette mondiali di qualsiasi ADC sviluppato nell’ambito dell’accordo e approvato.

Una collaborazione di portata ancora più ampia è stata poi siglata tra Wave Life Sciences e GSK. L’accordo copre infatti i principi terapeutici basati su oligonucleotidi di Wave, incluso il programma di editing dell’RNA in fase preclinica specifico per il deficit di alfa-1-antitripsina (AATD), denominato WVE-006. La collaborazione per la scoperta ha un orizzonte temporale iniziale di quattro anni per le attività di ricerca. Questo approccio combina le conoscenze uniche di GSK nel campo della genetica umana e le sue capacità di sviluppo e di commercializzazione su scala globale con la piattaforma proprietaria di Wave, PRISMTM, specifica per la scoperta e lo sviluppo di farmaci innovativi. Secondo i termini dell’accordo, Wave riceverà un pagamento iniziale di USD 170 milioni, ripartito in una corresponsione in contanti di USD 120 milioni e in un investimento azionario di USD 50 milioni. Per il programma WVE-006, Wave ha diritto a ricevere fino a USD 225 milioni in pagamenti milestone per lo sviluppo e il lancio e fino a USD 300 milioni in pagamenti milestone collegati alle vendite, nonché royalty scaglionate sul fatturato. Le responsabilità per lo sviluppo e la commercializzazione saranno trasferite a GSK dopo che Wave avrà completato il primo studio clinico su pazienti. Per ognuno degli otto programmi di collaborazione con GSK, Wave avrà diritto a ricevere fino a USD 130-175 milioni in pagamenti milestone per lo sviluppo e il lancio e USD 200 milioni in pagamenti milestone collegati alle vendite, nonché royalty scaglionate sul fatturato. Wave svolgerà tutte le attività di ricerca preclinica per i programmi congiunti di GSK e Wave stessa fino al livello di studi di abilitazione alla sperimentazione di nuovi farmaci (IND). I programmi di collaborazione con GSK verranno quindi trasferiti a quest’ultima per gli studi di abilitazione IND, lo sviluppo clinico e la commercializzazione. La collaborazione include un’opzione per estendere i termini di ricerca per un periodo fino a tre ulteriori anni, ampliando il numero di programmi disponibili per entrambe le parti.

Agios ha ampliato ulteriormente il suo tasso di liquidità, migliorando la sua situazione di bilancio attraverso la monetizzazione della sua quota rimanente di royalty per TIBSOVO. L’azienda ha infatti venduto a Sagard i suoi diritti sul 5% di royalty sulle vendite nette negli Stati Uniti del prodotto TIBSOVO® (ivosidenib in compresse) da parte di Servier, per un corrispettivo una tantum di USD 131.8 milioni; Agios mantiene inoltre i diritti per un futuro pagamento milestone di USD 200 milioni per vorasidenib e per royalty del 15% sulle vendite nette di tale farmaco negli Stati Uniti.

Attività selettive di acquisizione nel quarto trimestre

In un contesto caratterizzato da attività di fusione e acquisizione (M&A) ancora su livelli molto bassi e concentrate soprattutto sulle aziende biotecnologiche che già generano ricavi, il settore è stato sostenuto in una certa misura da due operazioni di ampia portata, ovvero l’offerta di Amgen su Horizon e di Pfizer su Biohaven. BB Biotech non è stata coinvolta in queste due transazioni, ma ha comunque beneficiato dell’annuncio da parte di Sumitomo Pharma circa l’intenzione di ritoccare a USD 27 per azione in contanti l’offerta su Myovant, inizialmente lanciata a USD 22.75 per azione. Il prezzo dell’operazione si colloca nettamente al di sotto della nostra ipotesi interna di valutazione e richiederà l’approvazione da parte degli azionisti di minoranza.

Andando controcorrente rispetto alla tendenza che vede spesso le aziende presenti nel nostro portafoglio come target di operazioni di acquisto, società più grandi e consolidate come Incyte sono alla continua ricerca di aziende, attività e tecnologie per migliorare la propria pipeline e la propria offerta di prodotti. Incyte ha annunciato l’acquisizione di Villaris, un’azienda non quotata in borsa che concentra le proprie attività nel campo delle malattie autoimmuni; la sua molecola di punta, auremolimab, è attualmente in fase di sviluppo per il trattamento della vitiligine. Secondo i termini dell’accordo, Incyte acquisterà Villaris e i diritti globali esclusivi per sviluppare e commercializzare auremolimab per tutti gli usi terapeutici, incluso il trattamento della vitiligine e di altre malattie autoimmuni e infiammatorie. Incyte effettuerà un pagamento iniziale di USD 70 milioni e gli azionisti di Villaris avranno diritto a ricevere fino a USD 310 milioni al raggiungimento di determinate milestone di sviluppo e di omologazione, nonché fino a ulteriori USD 1.05 miliardi al raggiungimento di milestone commerciali sulle vendite nette del prodotto.